Igra je postavljena v leto 2147 na Marsu, dve leti po dogodkih v Doom 3, ko sateliti UAC v orbiti Marsa odkrijejo nenavaden signal v ruševinah izumrle starodavne civilizacije.
Meteorit Chassigny je pomemben zato, ker za razliko od ostalih Marsovih meteoritov vsebuje žlahtne pline v drugačni sestavi kot so sedaj v atmosferi Marsa.
Poleti ameriškega vesoljskega plovila so sedaj že čisto nekaj vsakdanjega, ameriški znanstveniki pa govorijo o postavljanju stalne vesoljske postaje in poletu na Mars.